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Revista de Gastroenterología del Perú

versão impressa ISSN 1022-5129

Rev. gastroenterol. Perú vol.35 no.1 Lima jan. 2015

 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Antiinflamatorios no esteroides: seguridad gastrointestinal, cardiovascular y renal

Nonsteroidal antiinflammatory drugs: gastrointestinal and cardiovascular and renal safety

 

Teodoro Oscanoa-Espinoza1a, Frank Lizaraso-Soto1a

1 Facultad de Medicina, Universidad San MartÍn de Porres. Lima, Perú.

a Doctor en medicina


RESUMEN

La selección de un medicamento específico perteneciente a una clase farmacológica es bajo criterios de eficacia, seguridad, costo y conveniencia. Los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) actualmente se constituyen en uno de los medicamentos más consumidos en el mundo, por lo tanto es de gran importancia la revisión de los aspectos de seguridad de este grupo farmacológico. El presente trabajo tiene el objetivo de analizar bajo las evidencias disponibles hasta la actualidad, la seguridad de los AINES con 3 criterios principales: gastrolesividad, cardiotoxicidad y nefrotoxicidad.

Palabras clave: Antiinflamatorios no esteroideos; Reacciones adversas y efectos colaterales relacionados con medicamentos; Insuficiencia renal; hipertensión (fuente: DeCS BIREME).


ABSTRACT

The choice of a specific medication belonging to a drug class is under the criteria of efficacy, safety, cost and suitability. NSAIDs currently constitute one of the most consumed drugs in the world, so it is very important review of the safety aspects of this drug class. This review has the objective of analyze the safety of NSAIDs on 3 main criteria: gastrolesivity, cardiotoxicity and nephrotoxicity.

Key words: Anti-inflammatory agents, non-steroidal; Drug-related side effects and adverse reactions; Renal insufficiency; hypertension (source: MeSH NLM).


Introducción

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), actualmente constituyenuno de los grupos farmacológicos más prescritos y consumidos en el mundo. Los factores para el consumo masivo van desde la condición de su venta sin necesidad de receta médica, uso en diversos síndromes dolorosos, prevención de eventos isquémicos cardiovasculares y cerebrovasculares. La perspectiva de un incremento aún mayor en su consumo, es de esperarse, desde el momento que sus indicaciones van ampliándose a la prevención de cáncer colorectal (1), cáncer de mama (2) y enfermedad de Alzheimer (3). Por lo tanto, resulta ineludible focalizar la atención sobre los aspectos de seguridad de los AINEs, con el fin de hacer uso racional y prevenir la patología inducida por este grupo farmacológico.

Historia de los AINEs

Si uno pudiera resumir la fascinante historia de los AINEs y ponerlos en una línea del tiempo, sin duda, resultarían algunos momentos cruciales: su nacimiento a partir de la medicina herbaria, descubrimiento del ácido acetilsalicílico, descubrimiento del ibuprofeno, el grave suceso del benaxoprofen, el descubrimiento de los coxibs y la "era postcoxibs".

Hace 3 500 años Hipócrates prescribía el extracto y las hojas de corteza de sauce para tratar la fiebre e inflamación. En 1899 se introduce comerciablemente el ácido acetilsalicílico, una forma más aceptable y de mejor sabor que el acido salicílico que a su vez provenía de la salicilina, el principio activo de la planta Salix alba.

El año 1961 el profesor inglés, Stewart Adams descubrió las propiedades antiinflamatorias del ibuprofeno en cobayos. En 1976 el científico británico John Vane, descubre que el mecanismo del ácido acetilsalicílico es la inhibición de la producción de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima prostaglandina sintetasa o ciclooxigenasa (COX), este crucial hallazgo le mereció el Premio Nobel que le fue otorgado el año 1982. La razón esencial para agrupar distintos fármacos con estructuras químicas diferentes bajo la denominación de AINEs, es porque todos inhiben la enzima COX. El éxito del ácido acetilsalicílico en el tratamiento de la artritis reumatoidea y osteoartrosis tuvo dos consecuencias directas sobre el desarrollo de lo AINEs, la aparición de nuevas moléculas y el reconocimiento de la enzima COX como un blanco terapéutico en las enfermedades inflamatorias.

Benaxoprofen fue un AINE que tiene dos curiosos records en la historia de la seguridad de los medicamentos, la primera es la de menor permanencia en el mercado farmacéutico, solo duró cerca de 3 meses (Mayo a 4 agosto de 1982) antes de ser retirado, por su asociación con hepatotoxicidad e insuficiencia renal, habiéndose reportado hasta 72 muertes, la población más afectada fueron ancianos. Como segundo record, ostenta la presentación del mayor número de documentos para una demanda judicial, con cerca de 1.2 millones de folios, solo comparable a la demanda durante el juicio sobre la talidomida con un aproximado de 30 000 folios (4).

Farmacodinamia

En 1991 se demostró la existencia de dos isoformas de COX, a los cuales se les denominó COX-1 y COX- 2, ambos son codificados por diferentes genes, tienen estructuras químicas similares, tienen 60% de concordancia en la secuencia de aminoácidos y patrones singulares de expresión. La isoforma COX- 1 es expresada o producida en una forma constante (constitutiva, es decir sin necesidad de ningún estímulo) en muchos tejidos, mientras que la COX- 2es inducida por procesos inflamatorios. La COX-1 tiene un rol fisiológico importante, protege la mucosa gástrica, controla el flujo sanguíneo renal, además de funciones en la homeostasis, respuesta inmune, pulmonar, sistema nerviosismo central, cardiovascular y funciones reproductivas. La COX-2 producida por estimulación inflamatoria, a su vez causado por diversos productos endógenos como citoquinas, endotoxinas y factores de crecimiento; originan prostaglandinas. Las prostaglandinas contribuyen al desarrollo de edema, rubor, fiebre e hiperalgesia. La COX-2 también se expresa en las células vasculares endoteliales normales, los cuales secretan prostaciclina en respuesta al daño endotelial (shearing stress) (5). En realidad, todo lo descrito anteriormente, relacionado a la fisiología de la COX1 Y COX-2, describe la conceptualización que se tenía sobre este tópico durante casi toda la década del 1990 o del siglo XX.

En un análisis retrospectivo crítico, el hallazgo en el año 1992 del COX-2 fue el origen de la hipótesis según la cual las prostaglandinas PGE2 y PGI2 (con función protectora de la mucosa gástrica) eran producidas a través de la expresión constitutiva de la COX-1, mientras que la prostaglandinas antiinflamatorias era por la vía inducción de la isoforma COX-2. Una extrapolación más elaborada y actualmente considerada errónea de esta hipótesis fue lanzada en 1993 por Meade et al., quienes relacionaron estos hallazgos con una reacción adversa común de los AINEs que es su gastrolesividad y avizoraron el futuro al sostener: "Estos resultados sugieren que será posible diseñar un AINE con especificidad de isoenzimas…..un AINE isoenzima-específica que podría conservar la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras en el estómago, reduciendo la formación de úlceras, pero al mismo tiempo reduciendo la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias, …" (6). Cual profecía cumplida, en 1999 se lanza al mercado Celecoxib y rofecoxib (conocidos como "coxibs"), ambos inhibidores selectivos de la COX-2, que con una estrategia de publicidad impresionante y basada en su menor gastrolesividad comparado con otros AINEs "clásicos", logró un éxito de venta espectacular, superando los mil millones de dólares USA en los 15meses después de su lanzamiento (7). Un modelo teórico prevalente en esa época fue escrito por el Dr. JR Vane en 1998 donde expresaba: "… Los AINEs poseen sus actividades antiinflamatorias por la inhibición COX-2, mientras que sus efectos adversos como la irritación gástrica son por inhibición COX-1" (8); es decir, la COX-1 era la "defensora" de la mucosa gástrica y las prostaglandinas inducidas por COX-2 eran causantes de inflamación y dolor. La muy discutible metáfora del "bueno y el malo" sobre la gastrolesividad gástrica inducida por AINEs había sido construida.

Las enzimas COX1 Y COX-2 tienen un rol muy importante en la homeostasis cardiovascular, ambos trabajan de forma opuesta pero en perfecta armonía, manteniendo un equilibrio fisiológico. Por un lado, la actividad COX-1 está relacionada con la síntesis de tromboxano A2 (TXA2), principalmente en las plaquetas; los efectos del TXA2 son agregación plaquetaria, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas. Por otro lado, la actividad COX-2 media la síntesis de prostaciclina en las células endoteliales macrovasculares, que tiene efectos opuestos a su homologo COX-1. La prostaciclina causa relajación de las células muscular lisa vascular y causa vasodilatación, además tiene actividad antiplaquetaria actuando sobre los receptores IP plaquetarios. La inhibición selectiva del COX-2 podría romper este delicado equilibrio en la fisiología de la hemostasia, los mecanismos implicados en este fenómeno serian una disminución relativa de producción prostaciclina, mientras que la producción de TXA2 queda inalterada. Este desequilibrio, inclina la balanza y favorece la agregación plaquetaria, incrementando el riesgo de trombosis y eventos vasculares (5).

A partir del 2001, el apogeo de los coxibs parece llegar a su fin, con la demostración de que estos fármacos podían alterar el balance natural entre la actividad protrombotica del tromboxanoA2 (TxA2) y la actividad antitrombotica de la prostaciclina (PGI2) y desencadenar eventos tromboticos cardiovasculares (9). Aunque debe mencionarse que ya en 1998 Mitchel de la Unidad de Cuidados críticos del Royal Brompton Hospital de Londres, había postulado la probable cardiotoxicidad de estos fármacos (10). En setiembre del 2004 rofecoxib es retirado del mercado farmacéutico mundial. Posteriormente, en el 2005 la FDA retira el valdecoxib, por otro lado, celecoxib sigue en el mercado pero bajo una advertencia de recuadro negro sobre sus efectos adversos cardiovasculares. En el 2007 sigue el mismo destino lumiracoxib que no fue aprobado por la FDA y se retiro de varios países, por su elevada hepatotoxicidad. Actualmente se piensa que la cardiotoxicidad de los coxibs es un efecto de clase (11).

Seguridad gastrointestinal de los AINEs

Mecanismo de la gastropatía por AINEs

La mucosa gástrica posee uno de los sistemas defensivos más eficaces del organismo, capaz no solamente de resistir el daño sino también posee una impresionante capacidad para repararlo una vez producido éste. En este sistema defensivo juega un papel importante las prostaglandinas PGE2 y PGI2, los cuales estimulan la secreción de moco y bicarbonato y mantienen el flujo sanguíneo de la mucosa. La base fisiopatológica para la gastropatía por AINEs es precisamente la inhibición de la síntesis de estas prostaglandinas, conduciendo a una menor secreción de moco, bicarbonato y reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. Adicionalmente, los AINEs inducen un incremento de la adhesión de los leucocitos (principalmente neutrófilos) en el endotelio vascular de la microcirculación gastrointestinal, que ha demostrado ser un evento temprano y crítico en la patogénesis de lesión gástrica inducida por estos fármacos (12).

El fundamento de los coxibs siempre fue que la COX- 2 no tenía un papel esencial en la modulación de los mecanismos defensivos de la mucosa gástrica, sin embargo, en un sorprendente cambio de paradigma, actualmente existen evidencias que la COX-2 no solo forma parte de este sistema, sino que contribuye de manera importante para la resolución de la lesión gastrointestinal (12). Las evidencias de esta afirmación son las siguientes:

a) La lesión gástrica por AINEs está asociado a inhibición tanto de COX-1 y COX2 y no a uno de ellos aisladamente: Experimentalmente se ha demostrado que los ratones con anulación funcional (Knockout) del gen COX-1 no desarrollan espontáneamente las lesiones gástricas, a pesar que la síntesis de prostaglandinas es casi nula, aunque si son susceptibles a la lesión inducida por un AINE (13). Por otro lado, la inhibición selectiva de COX-1 o COX-2 no da por resultado injuria intestinal, pero la supresión de ambos isoformas de COX si conduce a daño de este órgano (14). El concepto actual sobre gastrolesividad asociada a los AINEs es que las prostaglandinas derivadas del COX1 y del COX- 2 contribuyen al sistema defensivo de la mucosa gástrica. Los AINEs inducirían la supresión de la COX-1 causando la reducción de flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, mientras que la supresión del COX-2 incrementaría la adherencia leucocitaria al endotelio vascular, un fenómeno precoz de lesión gástrica inducida por AINEs (15).

b) Alteración del "Efecto Citoprotección adaptativa" gástrico asociada a inhibición selectiva de COX-2: en animales de experimentación la exposición a etanol 20% previa al 70% disminuye significativamente las lesiones gástricas, comparado con la exposición inicial de etanol al 70%, este fenómeno se denomina "Citoprotección adaptativa gástrica" (16). El pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2, inhibe esta respuesta adaptativa gástrica (17).

c) Rol de la COX-2 en la injuria gástrica post isquemia-reperfusión: en modelos experimentales de resistencia a la injuria gástrica por isquemia- reperfusión, el pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2 empeora la lesión gástrica (18). Se ha postulado que la capacidad de los inhibidores de la COX-2 de aumentar la adherencia al endotelio vascular tengo un rol fisiopatológico en este contexto.

d) COX-2 modula la resistencia a irritantes luminales cuando otros mediadores de defensa de la mucosa gástrica están anulados: cuando experimentalmente se inhibe la síntesis del oxido nítrico –componente importante de defensa mucosa gástrica- la administración de inhibidores de la COX-2 resulta en lesión gástrica (19). Algo similar ocurre con la ablación de nervios aferentes sensoriales del lumen gástrico (20), pero por alteración en la regulación del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica.

e) COX-2 interviene en el proceso de cicatrización de la ulcera gástrica: La expresión del COX-2 es muy baja en el estómago normal, sin embargo, en las márgenes de una úlcera su expresión es muy fuerte, precisamente el lugar donde la proliferación epitelial tiene lugar para reparar el daño. Por lo tanto, no es sorprendente que no solamente los AINEs "clásicos", sino también los coxibs retardan el proceso de cicatrización de una úlcera, por alteración del proceso angiongénico (21). Experimentalmente se ha observado que tanto celecoxib (coxib) y un AINEs "convencional" (flurbiprofen) alteran el balance de los factores pro y antiangiogénicos séricos, favoreciendo la inhibición de la angiogénesis, por consiguiente, ambos demoran el proceso de de cicatrización de una úlcera establecida (22). Por otro lado, se ha encontrado que la expresión de COX-2 esta elevada en la mucosa ulcerada gástrica en variedades de estímulo como: infección por Helicobacter pylori (23), ácido acetilsalicílico y estrés inducido por frio (24).

f) Rol beneficioso de la enzima COX-2: Actualmente existen evidencias suficientes como para hacer una lista de efectos beneficiosos de la enzima COX-2 en el organismo, entre las cuales están: homeostasis en el desarrollo neuronal y desarrollo cerebral, protección del infarto miocardio, protección endotelial (producción de prostaglandina PGI2), protección contra alérgenos, homeostasis renal (regulación del flujo renal, síntesis renina), homeostasis de mucosa intestinal, formación ósea entre otros (25).

Por las evidencias señaladas arriba, la hipótesis actual sobre gastrolesividad inducida por AINEs, es que la COX-2 no jugaría un rol importante en la defensa de la mucosa gástrica en condiciones de reposo, sin embargo ante un injuria asiste a la COX-1 en salvaguardar la integridad de la mucosa gástrica (25). Por lo tanto, la lesión gástrica inducida por los coxibs no se hace patente en mucosa gástrica sana, solo se hará evidente cuando la defensa de la mucosa está dañada. Prueba de esta afirmación es que los coxibs pierden su aparente ventaja frente a los AINEs "clásicos" en pacientes que toman ácido acetilsalicílico en dosis bajas (26), requiriendo adicionalmente la protección con inhibidor de bomba de protones en pacientes en riesgo.

Comparación de Gastrolesividad inducida por diferentes AINEs

El más reciente estudio metaanalítico sobre este tópico fue realizado por el grupo colaborativo CNT (Coxib and traditional NSAID Trialists) y fue publicado el 2013. Este estudio incluyó 280 ensayos clínicos comparativos de un AINE con placebo (124.513 participantes, 68 342 años-persona) y 474 ensayos clínicos de comparación entre dos AINE (229.296 participantes, 165.456 años-persona) (27). El riesgo relativo de la complicaciones gastrointestinales superiores (perforación, sangrado u obstrucción) fue en orden creciente: coxibs (RR=1,81;IC95%= 1,17- 2,81); diclofenaco (1,89; 1,16-3,09); ibuprofeno (3,97; 2,22-7,10) y naproxeno (4,22 ; 2,71-6,56).

Castellsague y col publicaron en el año 2012 un estudio metaanalítico que tuvo el objetivo de determinar el riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores (perforación, sangrado u obstrucción) con los AINEs, pero a diferencia del estudio grupo colaborativo CNT, dicha investigación determinó el riesgo de cada uno de los AINES en forma específica y detallada (28).

En el 2010 Elvira L. Masso et al. del Centro de Español de Investigación Farmacoepidemiológica publicaron un estudio sistemático sobre la variabilidad entre diferentes AINEs sobre el riesgo de hemorragia digestiva alta (29) en forma específica. El estudio incluyó 9 investigaciones publicadas sobre este tópico entre 2000 y 2008, siendo 2 estudios de cohorte, 3 estudios de casos y controles anidados y 4 estudios de casos y controles. Además, se comprobó si el grado de inhibición de la COX-1 y la COX-2 en sangre entera in vitro, por las concentraciones medias circulantes predecía el valor el riesgo de hemorragia digestiva alta para cada AINE. Los hallazgos principales fueron: a) Los AINEs "tradicionales" y los coxibs aumentan el riesgo de hemorragia o perforación gástrica, aunque la magnitud es diferente (aproximadamente 4 vs 2 veces respectivamente); b) La inhibición profunda y coincidente (>80%) de ambos isoenzimas de la COX (COX-1 y COX-2) se asoció a mayor riesgo y c) Los AINEs con una semivida de eliminación prolongada y con formulaciones de liberación retardada se asociaron a un riesgo más alto que los AINE con semivida de eliminación corta.

El primer mensaje del estudio de Masso et al. es que los AINEs tienen un perfil de seguridad gástrica muy desigual; con ketorolaco y piroxicam como los más gastrolesivos (ver Tabla 1); ketorolaco se recomienda usar en cuadros agudos de dolor y por un tiempo muy corto y con respecto al segundo, desde el 2007 la EMEA (European Medicines Agency) ha emitido una alerta haciendo hincapié en su gastrolesividad y restringiendo su uso (30). Ibuprofeno sigue siendo el de mejor perfil de seguridad (en relación con pacientes de riesgo gastrointestinal), porque celecoxib que es el único que lo supera, su elección está supeditada al riesgo cardiovascular del paciente. El segundo mensaje de esta investigación, es que no existiría AINEs "tradicionales" ni nuevos (léase coxibs), simplemente el grupo sigue denominándose AINEs donde el perfil de seguridad gastrointestinal no está determinado por ser o no selectivo a COX-2, sino si es que inhibe de manera significativa ambas isoenzimas (COX-1 y COX-2) simultáneamente. Es importante notar, que las conclusiones del estudio que se comenta, serian prácticamente una traducción clínica exacta de lo que experimentalmente ya se sabía desde 1999 (18).

Seguridad cardiovascular de AINEs

El estudio metaanalítico del grupo colaborativo CNT (Coxib and traditional NSAID Trialists’) (27) publicado el 2013, estudió la seguridad cardiovascular llegando a las siguientes conclusiones: a) diclofenaco y un coxib aumenta la mortalidad (RR: 1,37, IC95%, 1,14-1,66 y RR=1,41 (IC95%, 1,12-1,78; respectivamente, p=0,0036]; siendo la causa principal la morbimortalidad coronaria [RR=2,22 (IC95%, 1,10-4,48; p=0,0253), b) El naproxeno fue el más seguro porque su morbimortalidad vascular [RR=0,93 (IC95%, 0,69-1,27)] fue la menor de todos los AINEs evaluados; c) ibuprofeno incrementó la mortalidad pero de forma no significativa (RR=1,90; IC95%, 0,56- 6,41), d) Todos los AINEs estudiados aumentaron el riesgo de insuficiencia cardíaca al doble.

En el año 2011 el Dr. Sven Trelle et al. de Instituto Medicina Social y Preventiva de la Universidad de Berna, Suiza, publicaron un estudio meta-analítico en red sobre la seguridad cardiovascular de los AINE (31). Se incluyeron 31 ensayos clínicos publicados hasta el 2009, en 116 429 pacientes y con más de 115 000 años-paciente de seguimiento. Los participantes fueron aleatorizados a naproxeno, ibuprofeno, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib o placebo (31). Los hallazgos más importantes fueron los siguientes: a) Existe una variación significativa en la seguridad cardiovascular entre los diferentes AINEs analizados, b) El AINE con menor riesgo cardiovascular es naproxeno, c) Los AINEs que superan el 30% de riesgo en varios resultados cardiovasculares son ibuprofeno, diclofenaco, etoricoxib y lumiracoxib, c) No es posible afirmar que el riesgo vascular está restringido a los coxibs exclusivamente y d) Es posible aceptar un riesgo de 1.3 para utilizar un AINEs (31,32). Ver Tabla 1.

McGettigan et al. (33) del Hull York Medical School en el Reino Unido, publicaron una revisión sistemática sobre el riesgo cardiovascular de los AINEs a dosis usuales en la comunidad; incluyendo a 30 estudios de casos y controles, 184 946 eventos cardiovasculares, 21 estudios de cohorte y descripción de resultados de más de 2.7 millones de individuos expuestos. El mayor riesgo cardiovascular fue con etoricoxib 2,05 (odds ratio, intervalo de confianza: 1,45-2,88), etodolac 1,55 (1,28-1,87) rofecoxib 1,45 (95% intervalo de confianza 1,33, 1,59), seguidos por diclofenaco 1,40 (1,27, 1,55); los AINEs con menor riesgo fueron ibuprofeno 1,18 (1,11- 1,25) y naproxeno 1,09 (1,02, 1,16). Resulta de gran interés notar que con estos resultados sobre la seguridad cardiovascular de los AINEs, 74 listas de medicamentos esenciales de países de altos, medianos y bajos ingresos mantengan hasta el año 2013 en sus listas al diclofenaco, mientras que naproxeno –el AINEs más seguro desde el punto de vista cardiovascular- solo se encuentra en 27 de dichas listas en los países investigados (34).

Mecanismo de la cardiotoxicidad inducida por AINEs

Las investigaciones realizadas sobre la cardiotoxicidad de los AINE advierten que el riesgo cardiovascular está relacionado con todos los AINEs estudiados, aunque con importantes diferencias. Estos hallazgos deben propiciar una investigación adicional sobre la base fisiopatológica de la relación de los eventos cardiovasculares y los AINEs. A la hipótesis de un disbalance ente la prostaciclina y el tromboxano A2 que aumenta el riesgo de eventos trombóticos, deben agregarse otros. Se han postulado un efecto diferenciado de cada uno de los AINEs sobre la síntesis de prostaciclina y el tromboxano A2, producción de óxido nítrico y función endotelial, presión arterial, retención hídrica y otros efectos renales (31). Es posible que la farmacocinética de los AINEs también estén implicados, así, fármacos con una vida media prolongada (Vgr. rofecoxib) que interfieren en mayor medida a la sistema COX-2 puedan explicar sus eventos adversos cardiovasculares.

Seguridad renal de los AINEs

El Dr. Jingjing Zhang et al. de la Escuela de Medicina de Harvard USA, en el año 2006 publicaron un estudio metaanalítico sobre la seguridad renal y cardiovascular de los coxibs, incluyendo 114 ensayos clínicos que abarcaron 116 094 participantes, con un total de 127 grupos de poblaciones estudiadas. Los coxibs evaluados fueron rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. Se observó un total de 6 394 acontecimientos adversos (2 760 casos de edema periférico, 3 489 de hipertensión, 235 de disfunción renal) y 286 episodios de arritmia (35). Los principales hallazgos de este estudio fueron: a) La heterogeneidad de los efectos renales de los coxibs evaluado indica que estos efectos no son de clase, b) rofecoxib se asoció a un mayor riesgo de edema periférico, hipertensión e insuficiencia renal. Nderitu et al. en el año 2013 publicaron los resultados de un estudio metaanalítico sobre la influencia de los AINEs en la progresión de la falla renal crónica; encontrando que solo las dosis altas aumentan en forma significativa la progresión de dicha enfermedad (36).

En un estudio sobre riesgo de insuficiencia renal aguda en la población general asociado al uso de AINEs (37), usando una base de datos del Reino Unido con 386 916 pacientes con edades comprendidas entre 50 a 84 años , encontró un riesgo relativo de 3,2 (95% intervalo de confianza de 1,8-5,8). El riesgo relativo de los diferentes AINEs figuraron: meloxicam (8,05 IC 95% 1,98-32,81), Diclofenaco (3,2 IC 95% 1,38 – 7,05), Naproxeno (2,98 IC 95% 0,62-14,21), Ibuprofeno (2,64 IC 95% 1,01- 6,88). La incidencia de insuficiencia renal aguda encontrada en este estudio fue de 1,1 casos/100 000 personas año.

Otro estudio canadiense con una base de datos de 121 722 usuarios de AINE y con personas mayores de 65 años de edad, encontró asociación con insuficiencia renal aguda dentro de los primeros 30 días de uso, con riesgo relativo de 2,05 (IC 95% 1,61, 2,60); desagregando rofecoxib tuvo 2,31 (95% CI: 1,73, 3,08), naproxeno 2,42 (95% CI: 1,52-3,85), otros AINEs (diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, mefenamicacid, nabumetone, fenibutasona, piroxicam, salsalate, sulindac, tenoxicam, tiaprofenicacid y tolmetin) 2,30 (95% CI: 1,60, 3,32) y celecoxib 1,54 (95% CI: 1,14, 2,09) (38).

A modo de referencia, antes de la era del consumo masivo de coxibs, un estudio publicado en el año 2000, los AINE más frecuentemente asociados (riesgo relativo) a insuficiencia renal aguda que requirieron hospitalización fueron: indometacina (2,40 IC 95% 1,44 - 4,00, Piroxicam (1,95 IC 95% 1,23 - 2,93), Fenoprofen (1,75 IC 95% 1,05 - 2,92 Ibuprofeno (1,63 IC 95% 1,23 - 2,08), Ketoprofeno (1,55 IC 95% 0,54 – 4,4), diclofenaco (1,47 IC 95% 0,49 - 4,39 ), Sulindac (1,40 IC 95% 0,74 - 2,66), Naproxen (1,03 IC 95% 0,68 - 1,56) (39).

Mecanismo de la nefrotoxicidad inducido por AINEs

La COX-1 cumple un rol fundamental en la fisiología renal, mediante varias prostaglandinas (prostacicllina, PGE2 y PGD2) dilatan la vasculatura renal, disminuyen la resistencia vascular renal e incrementa la perfusión renal. El resultado es la redistribución del flujo renal de la corteza renal a la nefronas en la región intramedular. Es posible deducir que la inhibición de la COX-1 podría disminuir la perfusión renal total y redistribuir el flujo renal a la corteza, proceso que conduciría a vasoconstricción renal aguda, isquemia medular y en algunos casos a insuficiencia renal aguda (5).

Los AINEs inhiben la enzima COX-1 y COX-2, los trastornos renales varían de acuerdo a la selectividad a estas dos enzimas y las dosis y tiempo administrados. La nefrotoxicidad por AINEs es muy rara en personas sanas, sin embargo en pacientes adultos mayores y aquellos con comorbilidades (Vgr. Falla cardiaca, cirrosis hepática y enfermedad renal crónica) e interacción medicamentosa (Vgr inhibidores de la enzima convertasa, diuréticos) pueden desarrollar insuficiencia renal aguda.

Las principales reacciones adversas de los AINEs a nivel del sistema renal son insuficiencia renal aguda por cambios en la hemodinámica renal, necrosis tubular aguda, nefritis intersticial o necrosis papilar, así como trastorno hidroelectroliticos (hiponatremia e hiperkalemia), hipertensión y edema.

Los coxibs no están exentos de reacciones adversas renales. La conceptualización del COX-2 como una enzima "inducible", actualmente se sabe que no es real cuando se trata del tejido renal, a este nivel es una enzima constitutiva (producción constante) que se expresa a nivel de la corteza, macula densa, rama ascendente gruesa del Asa de Henle, células intersticiales medular, papila renal y podocitos. La expresión de la COX-2 esta incrementada en isquemia renal, estado de depleción de ClNa, por consiguiente los prostanoides derivados de la COX-2 juegan un rol importante en el mantenimiento de la irrigación sanguínea de la medula, excreción de sal y presión arterial. Otro mecanismo adicional es que la COX-2 interviene en la liberación de renina a nivel renal. La inhibición de la COX-2 puede producir isquemia renal, trastorno electrolítico y elevación de la presión arterial, conduciendo a la retención de fluidos y disminución de la tasa de filtración glomerular. Sin embargo, debe aclararse que la nefrotoxicidad por AINEs aparentemente no es un efecto de clase de los coxibs (38).

En conclusión, la seguridad de los AINEs actualmente disponibles, analizados bajo criterios de gastrolesividad, cardiotoxicidad y nefrotoxicidad, difieren de manera ostensible, sin embargo, es posible afirmar de manera general, que los AINEs más seguros siguen siendo naproxeno e ibuprofeno, asociado o no con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 si hay riesgo incrementado de gastrolesividad; teniendo la alternativa de usar coxibs en aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad úlcero-péptica y sin comorbilidad cardiaca. La Tabla 2 presenta las principales recomendaciones sobre el uso seguro de los AINEs a tomarse en cuenta para su utilización racional y razonada (40).

Conflictos de interés: los autores declaran no tener conflictos de interés.

 

BIBLIOGRAFÍA

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Correspondencia: Teodoro Oscanoa-Espinoza, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Av. Grau 800. Lima 13, Perú.

E-mail: tjoscanoae@gmail.com; teodoro.oscanoa@essalud.gob.pe

 

Recibido: 16-05-2014

Aprobado: 28-09-2014